Как избавиться от побочных эффектов химиотерапии? Новые подходы в лечении рака?
Многие препараты, испытанные в качестве средств лечения рака, показали большие перспективы в уменьшении или устранении опухолей, но потерпели неудачу в одном важном аспекте: они также повреждают здоровые ткани, вызывая серьезные побочные эффекты.
Повреждение нормальных тканей и органов может ограничить дозу препарата или время, в течение которого препарат может быть введен, или исключить его из дальнейшего тестирования.
В новом исследовании исследователи, финансируемые NCI, разработали новый способ обойти эту проблему для одного препарата.
Они модифицировали некогда многообещающий химиотерапевтический препарат, от которого отказались из-за повреждений, которые он вызывает в тканях кишечника, в соединение с переключателями «вкл» и «выкл».
Переключатель «вкл» был разработан так, чтобы его активировали ферменты, обнаруженные в опухолях, но не в нормальных тканях, превращая соединение в активный препарат от рака.
Переключатель «выкл» активируется молекулами здоровых клеток в желудочно-кишечном тракте, что затрудняет преобразование соединения в активный препарат и позволяет избежать нежелательного повреждения тканей.
При испытании на мышах новый препарат под названием DRP-104 доставил в 11 раз больше убивающего рак соединения в опухолевые клетки, чем в клетки кишечника. DRP-104 был так же хорош в устранении опухолей, как и оригинальный препарат. Но он не нанес существенного вреда нормальным тканям кишечника.
«Это позволило нам вернуть эту терапию в [клинические испытания]», — сказала Барбара Слашер, доктор из Университета Джонса Хопкинса, которая руководила исследованием совместно с доктором Раной Раис.
В настоящее время DRP-104 проходит раннюю фазу исследования с участием людей с запущенным раком.
Исследовательская группа сообщила 18 ноября прошлого года в журнале Science Advances, что, помимо прямого уничтожения опухолевых клеток, новый препарат также обладал другим, не менее важным эффектом: он усиливал способность определенного типа иммунных клеток, называемых Т-клетками CD8+, убивать раковые клетки, помогая предотвратить повторное возникновение опухолей .
«Иметь препарат, который убивает раковые клетки, и одновременно активирует иммунные клетки, — это уникально», — сказал доктор Слашер.
Нацеливание доставки лекарств конкретно в опухоли оказалось эффективным подходом к лечению, сказал Вэйвэй Чэнь, доктор из Отделения лечения и диагностики рака NCI. Многие препараты теперь используют так называемые молекулы-носители, такие как антитела, для доставки токсичных лекарств к их опухолевой цели.
Однако, продолжил доктор Чен, DRP-104 — это «совершенно иная форма доставки препарата, направленного на опухоль».
Лишение опухоли источника питания
Отличительной чертой опухолей является их ненасытный аппетит к энергии, чтобы питать их быстрый рост и деление. Поэтому препараты, которые нарушают энергоснабжение раковых клеток, называемые метаболическими ингибиторами, являются многообещающим направлением для разработки.
В частности, раковые клетки сильно зависят от источника энергии, называемого глутамином. Разработаны таргетные препараты, которые блокируют один конкретный фермент, участвующий в метаболизме глютамина, объяснил доктор Слашер.
«Это работает какое-то время», — продолжила она. «Но раковые клетки [в конце концов] понимают, как это обойти», — сказала она.
DON, химиотерапевтический препарат, который был основой для DRP-104 и впервые был изучен NCI в 1950-х годах, действует иначе.
Он чрезвычайно похож по своему химическому составу на глутамин, и это сходство позволяет ему затормозить работу всей системы, которую раковые клетки используют для превращения глутамина в энергию.
В ранних исследованиях на людях с раком он показал многообещающую способность уменьшать опухоли.
Однако ДОН также наносил разрушительный вред кишечнику, вызывая язвы, кровотечения и диарею, что привело к отказу от него.
Чтобы проверить, может ли химическая модификация DON позволить ему безопасно добраться до опухолевой ткани, исследователи разработали ряд пролекарств для тестирования.
Пролекарства — это соединения, которые безвредны при первом попадании в организм. Но как только они попадают в соответствующие места в организме, они распадаются, высвобождая активное лекарство.
Пролекарства не являются новой концепцией в лечении рака. Примерами пролекарств, которые в настоящее время широко используются, являются абиратерона ацетат, который используется для лечения некоторых типов рака простаты, и капецитабин, основа лечения колоректального рака.
Но у этих препаратов есть только переключатель «вкл» — способ, которым организм превращает их в активную химиотерапию, когда они достигают опухолевых клеток.
Доктор Слашер и ее команда хотели дать своему препарату дополнительный уровень безопасности — переключатель «выкл» — чтобы еще больше защитить кишечник.
Опухолеспецифическая безопасность и достижения в лечении рака
В последние годы учёные добились значительных успехов в разработке новых методов лечения рака, ориентированных на специфичность воздействия на опухоли.
Одним из таких достижений стало создание молекулы, получившей название DRP-104. Эта молекула основана на соединении DON и обладает уникальными свойствами, которые позволяют ей эффективно нацеливаться на раковые клетки, оставляя здоровые ткани практически нетронутыми.
DRP-104 представляет собой сложное соединение, в котором к исходной молекуле DON присоединены две химические группы. В раковых клетках эти группы удаляются двумя специфическими ферментами — эстеразами и сериновыми протеазами.
Как только химические группы удалены, DON высвобождается и связывается с ферментами, участвующими в расщеплении глутамина для получения энергии. Это связывание нарушает нормальное функционирование этих ферментов, что приводит к гибели раковых клеток.
Однако в здоровых клетках кишечника другой набор ферментов удаляет только одну из химических групп, что приводит к образованию неактивной молекулы, удерживающей DON внутри. Поэтому DRP-104 не вызывает значительных повреждений в здоровых тканях, особенно в кишечнике.
При дополнительных испытаниях выяснилось, что как DON, так и DRP-104 способствуют исчезновению опухолей, образованных клетками человеческой лимфомы у мышей, после двух недель лечения.
Однако, в отличие от DON, который вызывал значительное повреждение кишечника и серьёзные побочные эффекты, такие как потеря веса или даже смерть, DRP-104 не приводил к серьёзным повреждениям желудочно-кишечного тракта у мышей.
Ранее проведённые исследования под руководством доктора Джонатана Пауэлла из Университета Джонса Хопкинса показали, что DRP-104 может также влиять на иммунный ответ организма на опухоли.
Ингибирование глутамина не только убивает раковые клетки, но и заставляет определённые Т-клетки переключаться на другой путь производства энергии, что делает их более активными.
В новом исследовании учёные протестировали DRP-104 в сочетании с ингибитором иммунной контрольной точки. Результаты показали, что комбинация препаратов значительно эффективнее снижает размер опухолей у мышей по сравнению с каждым из препаратов в отдельности. Более того, мыши, получившие комбинацию, жили дольше.
Интересно, что когда мышам, у которых опухоли исчезли после лечения обоими препаратами, через два месяца были пересажены те же раковые клетки, их иммунная система распознала угрозу и уничтожила клетки до того, как они смогли начать расти.
DRP-104 активировал иммунную память, что способствовало усилению клеток CD8+ T, способных уничтожать опухолевые клетки, таким образом действуя как вакцина против рецидива, отметил доктор Слашер.
Ранние клинические испытания DRP-104: перспективы и вызовы
В текущих клинических испытаниях DRP-104 применяются как самостоятельно, так и в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек атезолизумабом.
Исследования на животных моделях показали, что сочетание метаболических ингибиторов, таких как DRP-104, с ингибиторами иммунных контрольных точек может приводить к более выраженному эффекту в борьбе с опухолями, чем использование этих препаратов по отдельности.
Этот подход предоставляет многообещающие результаты, однако важно выяснить, как он будет работать в клинических испытаниях на людях, отметила доктор Чен.
Доктор Слашер также подчеркнул, что использование подхода пролекарств для улучшения свойств ранее многообещающих, но токсичных соединений, таких как DON, представляет собой перспективное направление.
В его лаборатории активно работают над тем, чтобы пересмотреть и адаптировать такие соединения, направляя их преимущественно на опухоли и минимизируя ущерб для здоровых органов.
«Мы возвращаемся к другим токсичным соединениям, которые проявляли активность против рака, и ищем способы направить их действие на опухоли, а не на здоровые ткани, где они вызывали побочные эффекты», — объяснила доктор Слашер.
Это направление открывает новые горизонты в разработке более безопасных и эффективных методов лечения рака, позволяя преодолеть существующие ограничения и улучшить результаты терапии для пациентов.
У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ? В этом случае, наш врач владеющий русским языком, может позвонить вам и провести консультацию по-поводу лечения и диагностики в Израиле. Эта услуга бесплатна.
КАК ПОЛУЧИТЬ ОНЛАЙН КОНСУЛЬТАЦИЮ ВРАЧА - ОНКОЛОГА ИЗРАИЛЯ
- Наши ведущие урологи-онкологи - ведущие врачи Израиля
- Ведущий Международный онкологический центр Израиля
Благодарим вас за то, что дочитали нашу статью до самого конца. Надеемся, что она оказалась для вас полезной.
Подписчики нашего канала (если вы еще не подписаны, приглашаем вас это сделать) могут воспользоваться поддержкой в оплате лечения и диагностики в Израиле. Полный список льгот доступен по этой ссылке.
Просим вас соблюдать правила при написании комментариев, иначе они могут быть удалены.
Не забудьте подписаться включить напоминание на нашем канале, чтобы получать уведомления о новых публикациях.
Спасибо за ваше внимание и понимание.
Комментариев нет:
Отправить комментарий