Отчаянные раковые клетки или что они делают, чтобы стать устойчивыми к лекарствам
Отчаянные времена требуют отчаянных мер, гласит древняя пословица, но тот, кто ее придумал, конечно, не мог себе представить, что она будет столь верной в таких малых масштабах.
Около полувека назад ученые обнаружили, что, когда бактерии отчаянно пытаются избежать смертельной угрозы, они активируют рискованную, но эффективную генетическую программу, называемую SOS-ответом.
Теперь исследователи из Института науки Вейцмана (Израиль) обнаружили, что раковые клетки мобилизуют аналогичный SOS-ответ, когда они отчаянно пытаются сопротивляться противораковым лекарствам.
Исследователи разработали подход против SOS, который блокировал этот механизм у мышей; однажды его можно будет превратить в противораковую терапию для людей.
Группа ученых, возглавляемая профессором Йосефом Ярденом из отдела иммунологии и регенеративной биологии Вейцмана, исследовала загадочный подтип рака легких, поражающий некурящих.
Рак легких является причиной смерти от рака № 1. Вероятность развития рака легких у мужчины в течение жизни составляет 1 из 15 , у женщины — 1 из 17. Большинство случаев рака легких вызвано курением, но в среднем до 20% случаев возникают у людей, которые никогда не курили или выкурили менее 100 сигарет за жизнь.
Эти виды рака являются особенными не только потому, что в них не участвует табачный дым, но и потому, что их заболеваемость сильно варьируется в зависимости от географического региона.
На начальных стадиях эти виды рака можно эффективно лечить. Их клетки имеют мутации в гене EGFR, на которые успешно воздействуют многие препараты.
Но примерно через год препараты перестают действовать, поскольку опухоли вырабатывают резистентность: вторичные мутации позволяют им избегать лекарств.
Пациентов обычно лечат вторым, а затем и третьим поколением препаратов, но после каждого раунда их опухоли в конечном итоге становятся резистентными к препаратам.
«Мы хотели понять основные механизмы этой резистентности, чтобы узнать, как ее предотвратить», — говорит Ярден.
Он черпал вдохновение из бактериологии, а точнее, из исследований SOS-реакции у бактерий.
Эта аварийная система, впервые описанная хорватским биологом Мирославом Радманом в 1975 году, побуждает бактерии генерировать большое количество мутаций по всей своей ДНК в ответ на внезапный опасный для жизни вызов, такой как воздействие токсичного химического вещества, антибиотика или ультрафиолетового излучения.
«Когда был обнаружен ответ SOS, ученым поначалу было трудно в это поверить», — говорит Ярден.
«Могут ли бактерии действительно намеренно создавать так много мутаций? В конце концов, эти мутации подвергают организмы огромному риску. Но ответ SOS включается только тогда, когда бактерии находятся на грани смерти, поэтому риск окупается, потому что по крайней мере некоторые мутанты оказываются устойчивыми к угрозе».
Это направление исследований оказалось чрезвычайно плодотворным. Ярден и его коллеги обнаружили, что под воздействием противораковых препаратов опухоли легких у некурящих людей развивают устойчивость посредством механизма, похожего на реакцию SOS у бактерий.
Этот вывод был сделан в результате экспериментов на культуре тканей и на мышах под руководством доктора Ашиша Нороньи, тогда аспиранта в лаборатории Ярдена, в сотрудничестве с большой группой ученых и врачей из Израиля, Европы и США.
Исследователи раскрыли, как работает раковая версия SOS во всех молекулярных деталях. Когда раковые клетки погибают в больших количествах, оставленный ими мусор запускает у выживших механизм, который меняет местами ферменты, ответственные за копирование ДНК.
Вместо высокоточных ферментов, которые создают точные копии ДНК, на смену приходят новые, известные как ферменты с низкой точностью, которые намеренно небрежны и вызывают множество новых мутаций во время деления клеток.
Еще один механизм способствует мутации, нарушая поставку необходимого количества четырех нуклеотидов: A, T, G и C, строительных блоков, необходимых для копирования ДНК.
Этот механизм создает аномальное избыток одной пары нуклеотидов A и G над другой парой, что неизбежно приводит к ошибкам в процессе копирования.
Самое главное, исследователям удалось идентифицировать центральный регулятор SOS-ответа рака: поверхностный клеточный рецептор под названием AXL.
Он действует не только как сенсор, улавливающий сигналы от умирающих раковых клеток, но и как главный переключатель, запускающий генерацию мутаций. И это быстро: в течение года все клетки опухоли могут нести мутации, обеспечивающие устойчивость.
Вооружившись этими знаниями, исследователи начали искать способы блокировать SOS-систему рака. Они обнаружили, что, устраняя рецептор AXL в опухолевых клетках, они могут предотвратить появление резистентности.
«Это был момент эврики – мы знали, что нам следует искать терапию, которая отключит этот рецептор», – говорит Ярден.
Однако эта задача оказалась сложнее, чем ожидалось. Исследователи создали антитело, которое блокирует AXL у мышей, но оно не смогло оказать достаточно сильного эффекта ни при применении отдельно, ни в сочетании с Тагриссо, основным препаратом, используемым для лечения рака легких, характеризующегося мутациями EGFR.
Только когда исследователи дали мышам тройную терапию – антитело против AXL Тагриссо и дополнительный противораковый препарат Эрбитукс, разработанный на основе исследований Ярдена и покойного профессора Майкла Села – опухоли не смогли развить устойчивость, и они были устранены навсегда.
Производство эффективных гуманизированных версий антитела против AXL и тестирование тройной терапии в клинических испытаниях может занять несколько лет.
Но в будущем результаты исследования могут привести к появлению многообещающей новой терапии для лечения рака легких у некурящих и, возможно, других подтипов рака, которые в настоящее время имеют тенденцию к развитию устойчивости к существующим лекарствам.
У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ? В этом случае, наш врач владеющий русским языком, может позвонить вам и провести консультацию по-поводу лечения и диагностики в Израиле. Эта услуга бесплатна.
КАК ПОЛУЧИТЬ ОНЛАЙН КОНСУЛЬТАЦИЮ ВРАЧА - ОНКОЛОГА ИЗРАИЛЯ
Рекомендуем ознакомиться:
Благодарим за то, что дочитали нашу статью до конца. Надеемся, она оказалась вам полезной.
Подписчики нашего канала (если вы еще не подписаны, приглашаем вас сделать это) могут получить поддержку в оплате лечения и диагностики в Израиле. Полный список льгот доступен по этой ссылке.
Пожалуйста, соблюдайте правила при оставлении комментариев, иначе они могут быть удалены.
Не забудьте включить колокольчик на нашем канале, чтобы быть в курсе новых публикаций.
Спасибо за ваше внимание и понимание.
Комментариев нет:
Отправить комментарий