Как новый метод лечения рака может спасти сотни тысяч жизней: результаты исследований
Обучение иммунных клеток организма распознавать рак и бороться с ним — один из святых Граалей в медицине.
За последние два десятилетия исследователи разработали новые иммунотерапевтические препараты, которые стимулируют иммунные клетки пациента к значительному уменьшению или даже устранению опухолей.
Эти методы лечения часто направлены на повышение способности цитотоксических Т-клеток убивать рак . Однако эти методы лечения, работают только для небольшой группы пациентов, у которых уже есть Т-клетки в опухолях.
Согласно одному исследованию 2019 года, менее 13% онкологических пациентов отреагировали на иммунотерапию.
Чтобы принести пользу иммунотерапии большему количеству пациентов, ученые обратились к синтетической биологии , новой области исследований, которая стремится перепроектировать природу с новыми и более полезными функциями.
Исследователи разрабатывают новый тип терапии, который напрямую дает пациентам новый набор Т-клеток, разработанных для атаки на опухоли: химерные антигенные рецепторные Т-клетки, или сокращенно CAR-T-клетки.
Терапия CAR-T-клетками имеет потенциал для преобразования лечения рака. Она уже используется для лечения лимфомы и множественной миеломы и показала замечательные показатели эффективности там, где другие методы лечения не справились.
Однако аналогичный успех против определенных типов опухолей, таких как рак легких или поджелудочной железы, развивался медленнее из-за уникальных препятствий, которые они создают для Т-клеток.
В нашем недавно опубликованном исследовании мои коллеги обнаружили, что добавление синтетической цепи к клеткам CAR-T может потенциально помочь им обойти барьеры, которые создают опухоли, и повысить их способность устранять больше типов рака.
Как работает терапия CAR-T-клетками?
Терапия CAR-T-клетками начинается с того, что врачи изолируют Т-клетки пациента из образца его крови. Затем эти Т-клетки возвращаются в лабораторию, где их генетически модифицируют для получения химерного антигенного рецептора, или CAR .
CAR — это синтетические рецепторы, специально разработанные для перенаправления Т-клеток от их обычных целей, чтобы они распознавали и нацеливались на опухолевые клетки.
Снаружи CAR находится связующее вещество, которое позволяет Т-клетке прилипать к опухолевым клеткам. Связывание с опухолевой клеткой активирует сконструированную Т-клетку для уничтожения и выработки воспалительных цитокинов, белков, которые поддерживают рост и функционирование Т-клеток и усиливают их способность убивать рак.
Эти клетки CAR-T затем стимулируются для деления в больших количествах в течение семи-десяти дней, а затем возвращаются пациенту посредством инфузии.
Процесс инфузии обычно происходит в больнице, где врачи могут отслеживать признаки сверхактивного иммунного ответа против опухолей, который может быть смертельным для пациента.
Направление Т-клеток в солидные опухоли
Хотя терапия CAR-T-клетками показала успех в лечении рака крови, она столкнулась с препятствиями при борьбе с так называемыми солидными опухолями, такими как рак поджелудочной железы и меланома.
В отличие от рака, который начинается в крови, эти типы рака вырастают в твердую массу, которая создает микросреду молекул, клеток и структур, которые не позволяют Т-клеткам проникать в опухоль и вызывать иммунный ответ.
Здесь даже CAR-T-клетки, специально разработанные для воздействия на уникальную опухоль пациента, не могут получить к ней доступ, что подавляет их способность убивать опухолевые клетки.
Для сообщества синтетической биологии неудачи первого поколения клеточной терапии CAR-T стали призывом к действию по разработке нового семейства синтетических рецепторов для решения уникальных проблем, которые представляли солидные опухоли.
В 2019 году наши коллеги из лаборатории Lim Lab Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработали новый синтетический рецептор, который мог бы дополнить первую конструкцию CAR.
Этот рецептор, называемый синтетическим рецептором Notch, или synNotch , основан на естественной форме Notch в организме, которая играет важную роль в развитии органов у многих видов.
Подобно CAR, внешняя часть synNotch имеет связующее вещество, которое позволяет Т-клеткам прилипать к опухолевым клеткам. В отличие от CAR, внутренняя часть synNotch имеет белок, который высвобождается, когда Т-клетка связывается с опухолью.
Этот белок, или фактор транскрипции, позволяет исследователям лучше контролировать Т-клетку, заставляя ее вырабатывать определенный белок.
Например, одним из самых полезных применений synNotch до сих пор было использование его для обеспечения активации сконструированных Т-клеток только при связывании с опухолевой клеткой, а не со здоровыми клетками.
Поскольку CAR может связываться как с опухолевыми, так и со здоровыми клетками и побуждать Т-клетки убивать и те, и другие, мои коллеги сконструировали Т-клетки, которые активируются только при связывании с опухолевой клеткой и synNotch, и CAR .
Поскольку Т-клеткам теперь требуются как рецепторы CAR, так и synNotch для распознавания опухолей, это повышает точность уничтожения Т-клеток.
Возник вопрос:, можем ли мы использовать synNotch для улучшения активности CAR-T-клеток против солидных опухолей, побуждая их вырабатывать больше воспалительных цитокинов, таких как IL-2, которые позволяют им убивать опухолевые клетки.
Исследователи предприняли много попыток предоставить дополнительный IL-2, чтобы помочь CAR-T-клеткам очистить опухоли. Но поскольку эти цитокины очень токсичны, существует предел того, сколько IL-2 пациент может безопасно переносить, что ограничивает их использование в качестве лекарства.
Поэтому разработали клетки CAR-T для производства IL-2 с помощью synNotch . Теперь, когда клетка CAR-T сталкивается с опухолью, она производит IL-2 внутри опухоли, а не снаружи, избегая причинения вреда окружающим здоровым клеткам.
Поскольку synNotch способен обходить барьеры, возводимые опухолями, он может помочь Т-клеткам усилить и поддерживать количество IL-2, которое они могут производить, позволяя Т-клеткам продолжать функционировать даже во враждебной микросреде.
Тест показал, что модифицированные synNotch клетки CAR-T на мышах с раком поджелудочной железы и меланомой. Мы обнаружили, что клетки CAR-T с IL-2, индуцированным synNotch, способны вырабатывать достаточно дополнительного IL-2, чтобы преодолеть защитные барьеры опухолей и полностью активироваться, полностью уничтожив опухоли.
В то время как все мыши, получившие модифицированные synNotch клетки CAR-T, выжили, ни одна из мышей, которым давали только CAR-T.
Более того, наши модифицированные synNotch CAR-T-клетки смогли запустить выработку IL-2, не вызывая токсичности для здоровых клеток в остальной части тела.
Это говорит о том, что такой метод создания T-клеток для выработки этого токсичного цитокина только там, где это необходимо, может помочь повысить эффективность CAR-T-клеток против рака, одновременно уменьшая побочные эффекты.
Следующие шаги
Остаются фундаментальные вопросы о том, как эта работа на мышах будет перенесена на людей.
В настоящее время проводятся больше исследований по использованию клеток CAR-T с synNotch для производства IL-2 с целью выхода на раннюю стадию клинических испытаний для изучения его безопасности и эффективности у пациентов с раком поджелудочной железы.
Полученные результаты являются одним из примеров того, как достижения синтетической биологии позволяют разрабатывать решения самых фундаментальных проблем медицины.
У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ? В этом случае, наш врач владеющий русским языком, может позвонить вам и провести консультацию по-поводу лечения и диагностики в Израиле. Эта услуга бесплатна.
КАК ПОЛУЧИТЬ ОНЛАЙН КОНСУЛЬТАЦИЮ ВРАЧА - ОНКОЛОГА ИЗРАИЛЯ
Благодарим вас за то, что нашли время и прочитали нашу статью до конца. Надеемся, что она была вам полезна.
Подписчики нашего канала (если вы еще не подписаны, приглашаем вас это сделать) могут получить помощь в оплате лечения и диагностики в Израиле. Полный перечень льгот доступен по этой ссылке.
Просим вас соблюдать правила при написании комментариев, в противном случае они могут быть удалены.
Не забудьте подписаться и включить напоминание на нашем канале, чтобы не пропускать новые публикации.
Спасибо за ваше внимание и понимание.
Комментариев нет:
Отправить комментарий