Как раковые клетки превращают в лекарство, которое их же и уничтожает. Революция в лечении любого вида рака
Эволюция резистентности к лечению: как раковые клетки обманули медицину
Резистентность к лечению — одна из самых серьезных проблем в онкологии, и некоторые исследования показывают, что она может быть причиной 80% до 90% связанных со злокачественными опухолями смертей.
Раковые клетки, которые становятся устойчивыми к лечению или изначально обладают такой устойчивостью, подобны редким сорнякам на газоне, которые, в отличие от других, не погибают под воздействием гербицида из местного хозяйственного магазина.
Всего за несколько дней или недель эти упорные сорняки могут посеять множество своих «друзей» по всему газону.
Точно так же в опухолях клетки, чувствительные к лечению, уничтожаются, тогда как те, что имеют биологическую стойкость к атакам, остаются. Эти устойчивые клетки начинают размножаться, и опухоль снова начинает расти.
Как именно отдельные опухоли становятся устойчивыми, может варьироваться от пациента к пациенту, но часто существуют общие механизмы — чаще всего новые генетические изменения, которые приобретают раковые клетки.
Это особенно актуально для резистентности к таргетной терапии, которая составляет подавляющее большинство новых противораковых препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) за последние 25 лет.
Но по мере того как опухоли подвергаются воздействию этой терапии, со временем некоторые клетки в опухоли развивают дополнительные генетические мутации, которые изменяют форму белков в точках связывания.
Когда это происходит, препараты перестают связываться с белковыми мишенями в этих клетках, и вскоре лечение полностью перестает работать.
Решением этой проблемы стало развитие исследователями новых форм таргетной терапии (часто называемых препаратами второго и третьего поколения), которые могут действовать даже при наличии генетических изменений, вызывающих резистентность.
Многие из этих терапий следующего поколения «действительно отличные препараты», отметил доктор Притчард (Пенсильванский университет). Но он добавил, что опухоли почти всегда находят способ перехитрить их.
Перенаправление эволюции опухолей: как ученые используют генную инженерию против рака
Команда из Университета штата Пенсильвания решила переосмыслить свою стратегию борьбы с резистентностью.
Вместо того чтобы ждать, как опухоли будут эволюционировать, чтобы избежать воздействия лечения, они решили «перенаправить» эволюцию и использовать ее в своих интересах.
Для осуществления этого перенаправления ученые намеревались использовать технологии генной инженерии, чтобы вставить два различных гена в раковые клетки в лаборатории, придавая им специфические способности.
Первый ген, или переключатель 1, дает инструкции для обеспечения устойчивости клеток к определенному лечению.
Второй ген, или переключатель 2, превращает клетки в «локальные фабрики лекарств», предоставляя инструкции по превращению неактивного препарата в токсичное вещество.
После уничтожения раковых клеток это токсичное вещество также распространяется в окружающую среду, убивая другие близлежащие раковые клетки.
Для успешной работы этой стратегии критически важно осуществление побочного эффекта — ущерба для окружающих раковых клеток, как отметил Андрей Марусяк, доктор изучающий эволюцию рака в Центре рака, штат Флорида, в редакционной статье, сопроводившей исследование.
По словам доктора Марусяка, побочный эффект «максимизирует шансы» на уничтожение неинженерных раковых клеток, а также «инженерных клеток, в которых [ген переключателя 2] был потерян или инактивирован мутациями».
Уничтожение опухолей у мышей
Чтобы проверить жизнеспособность своей идеи, доктор Притчард и его команда начали с использования компьютерных моделей, которые позволили им лучше понять, как опухоли эволюционируют в ответ на различные лечения.
Эти модели, а также некоторые лабораторные эксперименты, помогли им смоделировать влияние своей стратегии на различные типы рака с использованием различных терапий и дизайнов генов для переключателей.
По словам доктора Притчарда, важной частью этой работы было «подумать обо всех возможных способах, как эта стратегия может провалиться».
Затем они снова использовали компьютерную модель, чтобы помочь разработать стратегию переключателя для распространенного сценария лечения: рак легких с мутациями в гене EGFR, который лечат таргетной терапией третьего поколения осимертинибом (Tagrisso).
Хотя исследования показывают, что лечение осимертинибом уменьшает опухоли на продолжительное время примерно у 70% пациентов, резистентность неизбежно возникает, и опухоли начинают расти снова.
Затем они протестировали стратегию на мышах. Чтобы внедрить инженерные клетки в опухоли, как инженерные, так и неинженерные раковые клетки с мутацией EGFR (включая те, которые изначально устойчивы к осимертинибу) были имплантированы в мышей, которые вскоре образовали опухоли.
Переключатель 1 был активирован с помощью препарата, называемого димеризатором, в то время как переключатель 2 активировался неактивным препаратом, который превращался в токсин.
Первоначальные эксперименты показали, что стратегия уменьшала опухоли и, похоже, обеспечивала желаемый побочный эффект.
Для финальных экспериментов команда подготовила мышей с опухолями, которые лучше моделировали опухоли у людей, так как в них было больше клеток, устойчивых к осимертинибу.
В группе из 10 мышей не было имплантировано ни одной инженерной раковой клетки, а 12 имели опухоли, в которые частично входили имплантированные инженерные клетки.
В группе из 10 мышей лечение осимертинибом изначально уменьшило опухоли у всех. Однако вскоре опухоли начали расти снова, и все мыши быстро погибли.
В то же время 11 из 12 мышей с инженерными клетками в опухолях выжили в течение нескольких месяцев после начала лечения осимертинибом, и у них не было явных признаков того, что опухоли начали снова расти.
Выводы
Какая была проблема
Раковые опухоли обладают удивительной способностью вносить мелкие изменения в свою биологическую структуру, позволяя им избегать воздействия противораковых препаратов. Это явление, известное как резистентность к лечению, делает традиционные подходы к терапии менее эффективными.
Инновационный подход
Исследователи предложили новый способ использования этой адаптации против самих опухолей. Они разработали метод, при котором раковые клетки внутри опухоли намеренно модифицируются с целью повышения их устойчивости к определенному лечению с самого начала.
Как это работает
Результаты экспериментов
В ходе экспериментов на мышиных моделях рака легких данная стратегия показала обнадеживающие результаты: опухоли были полностью уничтожены, и наблюдалось отсутствие рецидивов.
Исследование, частично финансируемое Национальным институтом рака (NCI) и другими учреждениями NIH, было опубликовано 4 июля 2024 года в журнале Nature Biotechnology.
Калид Шах, директор Центра стволовых и трансляционных иммунотерапий в Бригам, который возглавляет исследования по инженерии раковых клеток для использования в терапии, назвал результаты «обнадеживающими».
По его словам, эти находки предоставляют убедительные доказательства того, что возможно «заранее спроектировать эволюцию опухолевых клеток».
«Мы понимаем, что это другой подход к лечению рака», — сказал доктор Притчард. Однако с этими многообещающими первоначальными результатами его команда чувствует, что «здесь открываются большие возможности».
У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ? В этом случае, наш врач владеющий русским языком, может позвонить вам и провести консультацию по-поводу лечения и диагностики в Израиле. Эта услуга бесплатна.
КАК ПОЛУЧИТЬ ОНЛАЙН КОНСУЛЬТАЦИЮ ВРАЧА - ОНКОЛОГА ИЗРАИЛЯ
Благодарим вас за то, что дочитали нашу статью до самого конца. Надеемся, что она оказалась для вас полезной.
Подписчики нашего канала (если вы еще не подписаны, приглашаем вас это сделать) могут воспользоваться поддержкой в оплате лечения и диагностики в Израиле. Полный список льгот доступен по этой ссылке.
Просим вас соблюдать правила при написании комментариев, иначе они могут быть удалены.
Не забудьте подписаться и включить напоминание на нашем канале, чтобы получать уведомления о новых публикациях.
Спасибо за ваше внимание и понимание.
Комментариев нет:
Отправить комментарий